Vào những năm đầu của thế kỷ XX, tại khu vực tỉnh Gia Định lúc bấy giờ, người Pháp cho xây dựng Hôpital de Gia Dinh– tiền thân của bệnh viện Nhân dân Gia Định ngày nay.
Năm 1945, Hospital de Gia Dinh được đổi tên thành bệnh viện Nguyễn Văn Học. Mãi đến năm 1968, nhằm đáp ứng số lượng bệnh nhân tăng cao, bệnh viện được mở rộng thành mô hình 4 tầng, sứcđiều trị lên đến 500 bệnh nhân nội trú, với tên gọi mới Trung tâm thực tập Y khoa.
Từ năm 1975 đến nay, bệnh viện chính thức đổi tên thành Bệnh viện Nhân dân Gia Định.
Đến năm 1996, Bệnh viện được phân hạng là Bệnh viện đa khoa loại I (theo quyết định số 4630/QĐ – UB – NC), cùng với nhiệm vụ khám chữa bệnh, song song là cơ sở thực hành của trường Đại học Y – Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Ban đầu, Bệnh viện được xây dựng với sức chứa từ 450 – 500 bệnh nhân nội trú và khoảng 1000 lượt khám chữa trị ngoại trú, số lượng người đến khám chữa bệnh ngày càng tăng. Trước tình hình quá tải trầm trọng, nhằm đảm bảo chất lượng khám chữa bệnh nội ngoại trú, vào tháng 7/2007, bệnh viện mở rộng thêm khu khám bệnh – cấp cứu 4 tầng với tổng diện tích sử dụng lên đến 10.100 m2.
Hiện tại, Bệnh viện Nhân dân Gia Định là một trong những Bệnh viện Đa khoa loại I trực thuộc Sở Y tế TP.HCM. Với đội ngũ Y, Bác sĩ chuyên môn cao, dày dạn kinh nghiệm, Bệnh viện có đủ các chuyên khoa lớn, nhiều phân khoa sâu, trang bị đầy đủ trang thiết bị y tế nhằm nâng cao chất lượng chẩn đoán, điều trị và chăm sóc bệnh nhân, đáp ứng nhu cầu khám chữa bệnh ngày càng cao của nhân dân. Với quy mô lớn 1.500 giường, hàng ngày Bệnh viện phục vụ khoảng 1.500 bệnh nhân nội trú, hơn 4.000 lượt bệnh nhân đến khám bệnh và hơn 300 lượt bệnh nhân cấp cứu. Bên cạnh việc khám chữa bệnh cho nhân dân sinh sống trên địa bàn thành phố (các quận trong tuyến: Bình Thạnh, Gò Vấp, Phú Nhuận, một phần của Quận I và các quận ngoài tuyến: Thủ Đức, Quận 2, 9, 12…), bệnh viện còn tiếp nhận bệnh nhân từ các tỉnh lân cận như Đồng Nai. Bình Dương, Vũng Tàu và một số tỉnh miền Trung.
Bên cạnh công tác khám chữa bệnh, bệnh viện còn mang trọng trách đào tạo. Hiện tại nơi đây là cơ sở thực hành của trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh và Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch. Trung bình mỗi năm, bệnh viện tiếp nhận khoảng 1500 học viên đến thực tập thuộc hệ trung học, hệ đại học và sau đại học.